Lăsând deoparte entuziasmul din jurul genomul uman, în viitorul apropiat s-ar putea să începem să vedem apariția unei noi clase de medicamente pe bază de rețetă care conțin amestecuri complexe de extracte de plante. Acest articol discută rolul important pe care îl pot juca plantele în căutarea de noi medicamente și terapii eficiente.

Pe măsură ce tehnologia avansează, industria farmaceutică se concentrează din ce în ce mai mult pe genomul uman ca sursă a numeroaselor întrebări fără răspuns referitoare la modul în care boala este prevenită, diagnosticată și tratată. Este ușor să uităm una dintre celelalte forme de viață care a contribuit mult la înțelegerea noastră actuală a medicinei și a multor terapii eficiente.

Plantele sunt o sursă naturală abundentă de potențiale noi medicamente și, deoarece o companie farmaceutică încearcă să atingă un portofoliu de cercetare și dezvoltare echilibrat optim, acest potențial ar trebui să fie reținut ca țintă pentru finanțare nouă sau suplimentară. În evaluarea riscurilor și beneficiilor potențiale asociate cu o astfel de investiție, o anumită perspectivă asupra următoarelor ar trebui să contribuie la luarea deciziilor:

– dovezi istorice
– tendințe actuale de cercetare
– oportunități viitoare
– probleme de dezvoltare
– obstacole de reglementare
– tehnologii facilitatoare
– potențial de piață și concurență

Ce contribuție au avut plantele la medicină astăzi?

Înainte de progresele în chimia sintetică și descoperirea antimicrobienelor la sfârșitul secolului al XIX-lea începutul secolului al XX-lea, plantele reprezentau sursa majoră de medicamente. Dovezile utilizării lor încă de acum 50.000 de ani provin de la mormântul unui om de Neanderthal din Orientul Mijlociu, care conține exemplare de plante, dintre care șapte sunt încă folosite în scopuri medicinale de către populația locală (1).

Regnul vegetal extrem de divers, format din aproximativ 250.000-300.000 de specii, continuă să evolueze și să se adapteze la o multitudine de condiții de mediu și să se protejeze de agenți patogeni și prădători. Fie prin serendipitate, fie prin design, specia umană pare, în schimb, să-și fi stabilizat codul genetic. Mulți receptori endogeni umani caracterizați, importanți în funcția fiziologică, sunt activați de substanțele chimice derivate din plante; de exemplu receptorii opioizi și canabinoizii descoperiți mai recent. Nu este nerezonabil să presupunem că multe mai multe relații structură-activitate, de semnificație fiziologică și farmacologică, care implică molecule vegetale, nu au fost încă caracterizate.

Peste 20% din cifra de afaceri etică a companiilor farmaceutice de astăzi este generată din medicamentele derivate din plante. Unele dintre acestea sunt produsul natural original, altele echivalentul sintetic sau derivații sintetici menționați să îmbunătățească eficacitatea sau să scadă efectele secundare asociate. Cele mai importante dintre acestea, reprezentând practica medicală acceptată istoric, dar prescrise și astăzi, sunt enumerate în

Un alt domeniu de interes în Occident este medicina pe bază de plante, care s-a dovedit extrem de populară în unele țări continentale europene, cu multe produse licențiate ca medicamente, și crește în importanță în Marea Britanie și SUA ca remedii pe bază de plante, nutraceutice sau alimente funcționale. Aplicarea medicinei pe bază de plante datează de secole în chineză tradițională, Ayuverdic, Unani și alte culturi din lumea în curs de dezvoltare.

Mii de plante sunt folosite ca bază pentru aceste practici tradiționale de medicină și în timp ce mulți din Occident sunt sceptici față de orice valoare terapeutică, se demonstrează tot mai multe efecte benefice. O serie de companii noi au început să se concentreze pe medicamentele derivate din plante cu o serie de produse, unele noi altele derivate din medicina tradițională, fiind deja investigate în studii clinice.

Cum pot fi derivate oportunitățile viitoare din medicina tradițională?

Dovezile acumulate derivate din secole de utilizare în medicina tradițională sau din cunoașterea modului în care speciile de plante au evoluat și s-au adaptat la mediul lor pot reduce substanțial timpul de identificare a candidaților de dezvoltare. Mii de produse derivate din plante au fost prescrise pacienților de către practicienii medicinei tradiționale timp de secole, oferind dovezi de sprijin, deși adesea doar anecdotice, ale potențialei eficacitate și lipsei de toxicitate sinceră. Aceste date devin din ce în ce mai accesibile în lumea de astăzi a comunicațiilor avansate, tehnologiei informației și îmbunătățirii standardelor globale de educație și bunăstare.

Oamenii de știință și clinicienii din Orientul Îndepărtat și Asia, mulți formați în Occident, aplică cercetarea și practica clinică occidentală produselor tradiționale și își publică rezultatele în reviste de renume, evaluate de colegi. Alte cercetări preclinice și clinice semnificative sunt publicate în reviste în limba originală, dar devin din ce în ce mai ușor disponibile din baze de date precum Medline. Unele dintre companiile mai noi implicate în fitofarmaceutice au personal intern specializat și/sau au stabilit legături cu companii, experți și instituții academice din țările utilizate pentru aprovizionarea cu materiale. Toate aceste căi pot facilita restrângerea căutării de plante medicinale potențial eficiente.

Cerințele și așteptările consumatorilor și pacienților din lumea occidentală din ce în ce mai cunoscători, conștienți de sănătate și de mediu, pun din ce în ce mai multă presiune asupra autorităților de reglementare, clinicienilor și politicienilor. Un exemplu recent în care acest lucru a avut un impact este presiunea de a recunoaște calitățile medicinale ale plantei Cannabis sativa.

În timp ce proprietățile psihotrope ale canabisului sunt bine recunoscute și efectul terapeutic al componentului său major 9-tetrahidrocannabinol în atenuarea greaței și vărsăturilor cauzate de chimioterapie a fost dovedit, dovezile eficacității în alte boli precum scleroza multiplă, în timp ce convingătoare sunt în principal anecdotice. Cu toate acestea, există acum o bază de date vastă de cercetări privind canabisul, componentele sale individuale și derivații sintetici.

Relativ recent, receptorii canabinoizi endogeni au fost identificați la om și animale, deschizând un nou domeniu de cercetare în agoniștii și antagoniștii receptorilor canabinoizi (2). Compușii sintetizați de companii în trecut, abandonați sau abandonați din cauza stigmatului asociat, pot fi reînviați sau utilizați pentru a perfecționa căutarea unor candidați vizați mai specific.

În timp ce stigmatul abuzului nu este asociat cu medicamentele etnice tradiționale, un element de șarlamănie este uneori aplicat acestuia de așa-zisul Occident educat. Nu trebuie uitat, totuși, că o mare parte din înțelegerea noastră actuală a medicinei se bazează pe descoperirea aplicării medicale a substanțelor derivate din plante precum opiu, curare, atropină și efedrina. Astăzi se acordă mai multă credință activității plantelor precum sunătoarea, Saw Palmetto și Gingko biloba.

Utilizarea în creștere a unora dintre acești agenți activi duce la o incidență mai mare a evenimentelor adverse, adesea din cauza interacțiunilor cu medicamentele eliberate pe bază de rețetă. Conștientizarea clinică a potențialului acestor tipuri de interacțiuni a condus la o serie de studii care au fost publicate recent (3), determinând autoritățile de reglementare să emită îndrumări privind utilizarea unor produse. Deși acest lucru ar putea fi privit negativ pentru produsele pe bază de plante, totuși, servește pentru a arăta că multe ierburi pot produce efecte farmacologice semnificative și susține opinia în curs de dezvoltare că utilizarea lor necesită o reglementare și un control îmbunătățit.

În anii 1990, unii futuriști și, mai recent, oameni de știință din domeniul farmaceutic, inclusiv Dr. George Poste (4), au prezis că unul dintre progresele majore în următoarele două decenii va fi individualizarea terapiei. Această propunere a fost legată în principal de progresele în genomică. De multe sute, dacă nu de mii de ani, totuși, unele culturi etnice au individualizat tratamentele pentru pacienți.

Două exemple importante de utilizare a medicamentelor derivate din plante provin din China – Medicina Tradițională Chineză și India – Medicina Ayuverdică. Mii de plante medicinale au fost asociate cu efecte benefice care sunt adesea date în combinații multiple concepute de către practicieni pentru bunăstarea totală a fiecărui pacient în parte.

Mai recent, cercetătorii academicieni au investigat activitatea farmacologică pentru multe dintre plantele mai utilizate pe scară largă, utilizând metode acceptate de culturile occidentale. De exemplu, multe produse pe bază de plante disponibile în China pentru tratamentul hipertrofiei benigne de prostată sunt acum testate pentru activitatea lor la șoareci cu hiperplazie indusă de testosteron, un test clasic pentru inhibarea alfa reductazei (5). Un extract din planta Serenoa repens s-a dovedit a fi mai eficient și asociat cu mai puține efecte secundare decât finasterida (6).

Acest lucru a contribuit la un interes tot mai mare pentru utilizarea și dezvoltarea plantelor medicinale ca potențiale noi medicamente în lumea occidentală. Un exemplu semnificativ în acest sens este dezvoltarea unui amestec de plante chinezești pentru tratamentul eczemei ​​de către Phytopharm Plc, bazat pe observația că un pacient care primea tratament de la un practician în MTC din Londra prezenta semne neașteptate de îmbunătățire semnificativă.

Cum pot medicamentele derivate din plante să schimbe echilibrul de accent pe cercetare și dezvoltare?

Programele de cercetare și dezvoltare pentru dezvoltarea unui nou medicament prin sinteza de novo pot dura de obicei până la 20 de ani: stabilirea unui nou program de cercetare; definiți ținta; sintetizează și monitorizează activitatea potențialilor potențiali; selectați puțini optimi și definiți-le în continuare profilul farmacologic și de siguranță. În mod optimist, unul sau doi candidați ajung în dezvoltare. Dacă se demonstrează eficacitatea și siguranța clinică pentru a obține aprobarea licenței de produs, va urma o perioadă de exclusivitate a produsului. Rentabilitatea investiției va fi legată de eficacitatea strategiei de brevetare a unei companii și de managementul ciclului de viață al produsului.

Progresele tehnologice au fost concepute pentru a reduce timpul de identificare a noilor medicamente candidate; de exemplu, screening cu randament ridicat, chimie combinatorie și cel mai recent genomica și proteomica. Dovezile până în prezent că acestea cresc șansele de succes sunt limitate, dar asta nu înseamnă că în viitorul apropiat aceste investiții semnificative nu se vor realiza.

Aceste tehnologii, pe lângă altele precum cultura celulară și clonarea, pot fi aplicate și substanțelor derivate din plante. Când porniți într-un program de identificare a componentelor sau amestecurilor de plante active din punct de vedere terapeutic, puteți avea adesea un avans în cursă datorită cunoștințelor anterioare despre activitățile potențiale asociate cu o anumită specie sau gen. Reducend serendipitatea, timpul, costul și complexitatea sintezei de novo, se poate reduce substanțial timpul de a ajunge pe piață și crește șansele de succes.

Este relevant aici să adăugăm că dovezile expunerii clinice și, prin urmare, siguranța, pot fi adesea documentate pentru medicamentele tradiționale din plante. Astfel de produse pot fi evaluate în studii clinice mici, bine concepute și controlate, pentru a testa „dovada conceptului”, anulând necesitatea investițiilor semnificative în siguranța preclinică înainte de a avea încredere că cineva are un produs potențial.

Probleme de reglementare pentru acordarea de licențe pentru medicamentele derivate din plante și cum evoluează acestea?
Acest lucru nu înseamnă că dezvoltarea medicamentelor derivate din plante este fără complicații. Problemele cheie pentru programele de dezvoltare, în care se dovedește dificilă sau din alte motive nu este de dorit să sintetizeze componentele active ale plantelor, se referă la identificarea, standardizarea și consistența materialului.

Temerile de falsificare sau chiar de contaminare a materialului vegetal cu materiale potențial toxice nu sunt nefondate și servesc la fundamentarea atitudinii de lungă durată a autorităților de reglementare față de produsele combinate și la o „reacție adversă” sinceră la amestecurile complexe precum extractele din plante. Drept urmare, multe companii s-au ferit de acest domeniu potențial fructuos de cercetare și dezvoltare.

Este liniștitor pentru cei interesați în dezvoltarea medicamentelor derivate din plante că taxolul anticancer a avut un succes atât de terapeutic și comercial. Prima aprobare europeană recentă a galantamina pentru boala Alzheimer în Suedia susține și mai mult premisa că plantele sunt o sursă de medicamente noi.

Inițiative majore sunt în curs de desfășurare în Europa și SUA de ceva timp pentru a aborda reglementarea medicamentelor pe bază de plante. Acest lucru se datorează în principal recunoașterii lipsei de continuitate sau absenței complete a reglementărilor pentru produsele pe bază de plante utilizate ca medicamente, nutraceutice și alimente funcționale și a dorinței consumatorilor de a avea acces la astfel de produse. În SUA, regula finală referitoare la reglementările DSHEA a fost publicată recent (Federal Register, 6 ianuarie 2000).

Aceasta se referă la declarațiile care pot fi făcute cu privire la efectele suplimentelor alimentare asupra structurii sau funcției corporale și are o importanță majoră pentru producătorii de produse pe bază de plante destinate consumatorului general. Europa nu este la fel de avansată în acest domeniu specific de reglementare, dar Agenția Europeană pentru Evaluarea Medicamentelor a făcut progrese semnificative în realizarea unei evaluări la nivel european a medicamentelor pe bază de plante, inclusiv evaluarea monografiilor pentru plante bine recunoscute.

În timp ce aprobarea de reglementare a unora dintre cele mai cunoscute ierburi medicinale este posibilă ușoară, cea a noilor entități chimice rămâne la fel de strictă ca întotdeauna. Noile substanțe chimice derivate din plante, extracte și derivații acestora se încadrează în această din urmă categorie. Unele companii fitofarmaceutice își concentrează eforturile pe molecule individuale sau extracte de plante cu scopul de a simplifica procesul de reglementare prin evitarea amestecurilor și combinațiilor complexe. Alții caută succesul viitor al noilor lor tehnologii pentru a facilita aprobarea.

Cum vor facilita noile tehnologii aprobarea licenței de produs?
Pentru a depăși preocuparea majoră de reglementare legată de calitatea materialului derivat din plante, câteva companii specializate în fitofarmaceutice, inclusiv PharmaPrint, CV Technologies și Oxford Natural Products, dezvoltă și brevetează în mod independent noi tehnologii. Unele dintre aceste tehnologii se adresează procesului și practicii agricole care conduc la materii prime de sursă, calitate și randament consistente; în esenţă pentru a facilita bunele practici agricole.

Este demn de remarcat în acest context că capacitatea țărilor în curs de dezvoltare și a națiunilor emergente de a plăti pentru medicamente noi scumpe este parțial influențată de infrastructura și creșterea economică a acestora. Aprovizionarea cu materiale vegetale din habitatul lor natural, cultivate în condiții controlate, poate contribui la economiile locale și la furnizarea de medicamente de mai bună calitate, la prețuri mai mici. În plus, aceasta poate contribui la conservarea speciilor rare și la obligațiile prevăzute de Convenția privind diversitatea biologică.

Alte dintre aceste noi tehnologii combină teste chimice și biologice avansate care vor permite identificarea și standardizarea materiei prime pentru a îndeplini cerințele stricte de reglementare pentru calitate. Este important de remarcat faptul că PharmaPrint Inc a primit recent un brevet american pentru aplicarea tehnologiei sale de proces PharmaPrint pentru saw palmetto, un produs pe care îl investighează în cadrul unui IND pentru hipertrofia benignă de prostată.

Aceste noi tehnologii, dacă în cele din urmă au succes în aplicarea lor, nu numai că vor facilita aprobarea de reglementare a unei noi generații de produse sigure și eficiente care conțin extracte de plante unice, „cu amprentele digitale”, dar vor oferi și un grad mai mare de exclusivitate a produsului și de protecție atât a proprietății intelectuale, cât și a proprietății intelectuale. investitie. Unde pot fi găsite achiziții de adăugat portofoliului de cercetare și dezvoltare?

Multe companii de produse pe bază de plante profită de noile reglementări DSHEA din SUA pentru nutraceutice și exploatează modalități de a sugera că calitatea produselor lor este mai bună decât concurenții lor. Unele dintre companiile farmaceutice multinaționale, cu un interes major în produsele de consum, stabilesc legături cu companii de produse pe bază de plante și valorifică interesul crescând al consumatorilor pentru remediile pe bază de plante și asociația lor ecologică sau „verde”. Aceasta este o piață semnificativă și în creștere, dar este încă depășită de produsele farmaceutice prescrise.

Unele dintre multinaționale au programe de cercetare și dezvoltare a produselor naturale care există de un număr considerabil de ani în care accentul este mai larg decât plantele sau s-a îndepărtat de fapt de plante ca sursă de noi medicamente în ultimii ani. Acolo unde există programe mari de screening, există posibilitatea de a adapta și de a profita de baza de date în creștere cu informații despre plante. Cu toate acestea, multe companii de astăzi își eficientizează organizațiile interne de cercetare și dezvoltare și caută oportunități de licențiere din exterior.

S-ar părea prudent, așadar, să menținem o observație asupra numărului în proliferare de companii mici specializate în medicamente derivate din plante. Nu numai că aceste companii au expertiza internă relevantă pentru a identifica clienți potențiali semnificativi; ei recunosc și înțeleg problemele asociate cu dezvoltarea medicamentelor derivate din plante. Accesul la noile lor tehnologii ar trebui să permită, pe termen mai scurt, dezvoltarea unor medicamente sigure și eficiente, derivate din plante, de înaltă și consecventă calitate.

În viitorul apropiat, s-ar putea să începem să vedem apariția unei noi clase de medicamente pe bază de prescripție medicală, care conține amestecuri complexe de extracte de plante concepute sau care conțin în mod inerent componentele sinergice active, pentru a vindeca bolile, a trata simptomele asociate și a preveni reapariția.

Jennie Gwynn MSc PhD MRPharmS este director de dezvoltare la Oxford Natural Products plc din Oxfordshire. După o perioadă cu Agenția de Control al Medicamentului ca evaluator preclinic, ea s-a alăturat industriei farmaceutice în 1980. Experiența ei largă în dezvoltarea de medicamente a fost câștigată dintr-o serie de responsabilități în departamentele de cercetare și dezvoltare, afaceri medicale, management de proiect și planificare strategică ale SB, Roche. , Sigma Tau, Pharmacia & Upjohn și în calitate de consilier al Grupului de industrie farmaceutică din Coopers & Lybrand Management Consultancy Division.

Peter J Hylands PhD CChem FRSC este director științific la Oxford Natural Products plc din Oxfordshire. El este un chimist farmaceutic cu o carieră academică de 15 ani la Universitatea din Londra, concentrându-se pe cercetarea utilizării plantelor ca medicamente. Sa alăturat lui Xenova în 1988 ca director fondator de chimie și apoi ca director de cercetare la PHYTOpharmaceuticals, Inc, ambele companii dedicate descoperirii și comercializării de produse farmaceutice derivate din produse naturale. El a acționat ca consultant pentru Consiliul științific al Națiunilor Unite și al Commonwealth-ului și este bine conectat pe fiecare continent în ceea ce privește cercetarea și dezvoltarea produselor naturale. Profesor invitat la Departamentul de Farmacie, Kings College, Londra, el face parte și într-un număr de consilii și consilii consultative.

Referințe
1 Fowler, MW. Plante, produse farmaceutice și cultura celulară vegetală – O perspectivă, În: Recontrés Europeane de Phytochemie. Actes du Colloque (eds Brunetton, J și Guinandeau, H) Angers, Franța, 124-133, 1993.

2 Pertwee, RG. Neurofarmacologia și potențialul terapeutic al canabinoizilor. Addiction Biology 5, 37-46, 2000.

3 Fugh-Berman, A. Interacțiuni plante-medicament. Lancet, 355, 134- 38, 2000.

4 Poste, G. Tratamentul potrivit pentru pacientul potrivit. Scrip Magazine, ianuarie 2000, numărul 86, PJB Publications Ltd, Marea Britanie, 2000.

5 Yu, H. Comunicare personală. Oxford Natural Products plc. 2 martie 2000.

6 Champault, G, Patel, JC și Bonnard, AM. Un studiu dublu-orb al unui extract din planta Serenoa repens în hiperplazia benignă de prostată. British Journal of Clinical Pharmacology, 18, 461-462, 1984.

7 Proceedings from Herbal Extracts 24-25 februarie 2000, Londra. IBC Global Conferences Ltd.

Material sursă suplimentar
– Clark, AM. Produsele naturale ca resursă pentru medicamente noi. Pharmaceutical Research, 13 (8), 1133 – 1141, 1996.

– Grabley, S și Thiericke, R. Agenți bioactivi din surse naturale: Trends in Discovery and Application, Advances in Biochemical Engineering/Biotechnology, 64, 101 – 154, 1999.

– Harvey, AL. Medicamente din natură: produsele naturale sunt încă relevante pentru descoperirea medicamentelor? Trends in Pharmacological Sciences, 20 (5), 196 – 198, 1999.

– zece Kate, K și Laird, SA. Utilizarea comercială a biodiversității: acces la resursele genetice și partajarea beneficiilor. Earthscan Publications Ltd, 1999.

– Xu, G. Chinese Herbal Medicine, Un ghid practic pentru puterea de vindecare a plantelor medicinale. Vermilion, Marea Britanie, 1996.

– Cannabis: Dovezile științifice și medicale, 1998, Comitetul restrâns pentru știință și tehnologie, Camera Lorzilor, Sesiunea 1997-98, al 9-lea raport. Londra: The Stationery Office.

– Medicina botanică: eficacitate, asigurare a calității și reglementare. Eskinazi, D (ed.), Mary Ann Liebert, Inc, SUA, 1999.

– Martindale: Referința completă la droguri, ediția a 32-a. Kathleen Parfitt (ed.). The Pharmaceutical Press, 1999.